Denna kyrkas historia är av avgörande betydelse för staden Alcalás utveckling, och till detta kommer det skydd som Toledos ärkebiskopar har gett den i egenskap av helig plats. En kyrka uppfördes på platsen där det forna martyriumet en gång låg. Den byggdes om av Rodrigo Jiménez de Rada, som var den drivande kraften bakom uppförandet av katedralen i Toledo, och kom att kallas ärkebiskoparnas kapell. Den utvidgades sedan av ärkebiskop García Gudiel år 1290. På begäran av ärkebiskop Carrillo upphöjdes den år 1477 till kollegiatkyrka genom en påvlig bulla utfärdad av påve Sixtus IV.
Den store spanske kardinalen Pedro González de Mendoza förde renässansen till denna kyrka och medförde för Kastilien en öppenhet inför nya tankeskolor. Det var under denna period, den 15 december 1485, som drottning Isabella I av Kastilien födde infanta Katarina – den blivande Katarina av Aragonien – i Alcalá. Hon döptes åtta dagar senare i kollegiatkyrkan (som sedan 1991 är en katedral) av kardinal Mendoza själv. De katolska monarkerna, Ferdinand och Isabella, samt deras barn – prins Juan, som då var sju år gammal, och infantinnorna Juana, Isabel och María – närvarade vid dopet.
Klostret San Bernardo, en av de viktigaste klosteranläggningarna från 1600-talet i Alcalá de Henares, grundades av kardinalärkebiskopen av Toledo, Bernardo de Sandoval y Rojas.
Interiören är överraskande och står i avsiktlig kontrast till den strama, gardinliknande fasaden, med sin ovala planlösning och den magnifika ovala kupolen som täcker den – den största i sitt slag i Spanien.
Byggnaden är ett verk av arkitekten Juan Gómez de Mora, sin tids främsta mästare. Juan Gómez de Mora hade kopplingar till Filip II:s kungliga arkitektur genom sin familj och sin utbildning, även om hans egna verk huvudsakligen skapades under Filip III:s och Filip IV:s regeringstider.
Under byggandet av denna kyrka växlade Juan Gómez de Mora mellan detta arbete och kungliga projekt, såsom hans medverkan i Pantheon vid klostret El Escorial och vid Jesu sällskaps kungliga högskola i Salamanca.
Kyrkan har som förebild den romerska kyrkan Sant'Anna dei Palafrenieri, ritad av Vignola, som i sin tur bygger på Serlios ”Avhandling om arkitektur”.
