Katakomben ligger på Via Salaria och är fördelad på två våningar och har troligen fått sitt namn från en Priscilla från senatorsfamiljen Acili, vars namn förekommer i en av inskriptionerna i Acili hypogeum på första våningen.

Dess ursprung skiljer sig från de andra katakomberna eftersom platsen ursprungligen var ett arenarium, som sedan övergavs.

De kristna började använda de stora och oregelbundna gallerierna som utgör katakombens första våning i början av 300-talet, byggde ett tjugotal nischgravar och grävde hundratals nischer i väggarna.

I ett angränsande område finns kryptoporticus med det grekiska kapellet och en stor underjordisk miljö, född som en adlig familjs begravningsplats och sedan ansluten till katakomben.

Bland de martyrer som begravdes i Priscilla minns vi bröderna Felice och Filippo, som led martyrdöden, troligen under Diocletianus, tillsammans med sin mor S:ta Felicita och de andra fem bröderna Alessandro, Marziale, Vitale, Silano och Gennaro.

Många påvar begravdes också i Priscilla: Marcellino (296-304), Marcello (308-309), Silvestro (314-335), Liberius (352-366), Siricius (384-399), Celestino (422-432) och Vigilius (537-555).

I aciliernas hypogeum, som ursprungligen var en vattencistern, har aciliernas inskriptioner hittats och ställts ut. Inne i Villa Ada finns basilikan som byggdes av påven St Silvestro i korrespondens med Felice och Filippos grav. I ett område nära basilikan har ett museum inrättats som samlar hundratals fragment av sarkofager som hittades under utgrävningarna i katakombområdet.